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外周和中枢神经递质

按部位,可以将神经递质分为外周神经递质和中枢神经递质。几乎所有的外周神经递质都可以在中枢神经系统中找到。

(一)外周神经递质

外周神经递质包括存在于自主神经系统及躯体运动神经元末梢所释放的神经递质自主神经中的神经递质又包括神经节内及神经末梢释放的神经递质(图)。

外周神经递质的分布
外周神经递质的分布

自主传出神经包括交感神经纤维(交感神经)及副交感神经纤维(副交感神经)两大类。它们的节前纤维由脑或脊髓发出后在神经节中交换神经元。节前纤维,不论是交感神经纤维还是副交感神经纤维,它们所释放的神经递质都是ACh。前已述及,自主神经系统节后经纤维主要支配心肌、平滑肌及腺体,它们释放的神经递质各有不同。从一般规律看,交感神经纤维释放的是NE,而副交感神经纤维则是ACh。但也有例外,例如有些交感神经纤维末梢可以释放ACh,而成为“胆碱能纤维”。支配汗腺及某些血管上的交感神经末梢属于这一类。支配骨骼肌的躯体运动神经释放的是ACh。

1.乙酰胆碱

(1)合成和降解:ACh的合成和降解都很简单。 乙酰辅酶A(AcCoA)和胆碱(choline)在胆碱乙酰基转移酶或称胆碱乙酰化酶(ChAT)的催化下形成ACh和辅酶A(CoA)。  

  

ACh的降解是在乙酰胆碱酯酶(AChE)的作用下转变成胆碱 (Choline)和乙酸(acetate)。

  

AChE是体内活性最强的酶之一,一个酶分子在1s之内可催化分解25000μmol的ACh。一次冲动释放的ACh可在数毫秒内被全部分解完。由于有如此高的活性,因此ACh由酶的降解作用是突触中终止ACh作用的主要途径。

(2)贮存和释放:ACh可贮存在囊泡之中,并以胞吐的形式释放出去。ACh的降解产物胆碱可被末梢重吸收后再利用。

(3)分布:ACh在外周可分布于支配骨骼肌的运动神经末梢、自主神经系统的节前纤维、副交感神经系统的节后纤维及某些交感神经的节后纤维。在中枢也有大量的ACh。因此ACh既是一种外周神经递质,也是一种中枢神经递质。

(4)受体:ACh 受体可以分成毒蕈碱类(M)及烟碱类(N)两大类。平滑肌 、心肌及腺体上分布的是M型受体。M型受体也存在于脑内。M型受体又可以分成M1、M2、M3等不同亚型(详见“自主神经系统”一节)。N型受体分布在节后神经元、骨骼肌及中枢神经系统之中。N型受体又可再分成不同的亚型(如N1、N2等)。人类重症肌无力病人,由于体内能产生一种抗体对抗和破坏自己体内骨骼肌上的N型受体, 使骨骼肌不能很好地接受由运动神经元释放的ACh的调控而产生肌无力。是临床上常见的一种自身免疫性疾病。

2.去甲肾上腺素

(1)合成和降解:去甲肾上腺素在化学结构上有一个儿茶酚胺的结构。在体内凡具有儿茶酚胺结构的化合物都称之为儿茶酚胺类物质,它们都由同一个前体(酪氨酸)生成,有共同的降解途径,在功能上也有类似之处。体内存在的儿茶酚胺成员一共有三个,去甲肾上腺素(NE)、肾上腺素(E)及多巴胺(DA)。这三种物质都可以成为神经递质。

儿茶酚胺的降解主要由单胺氧化酶(MAO)及儿茶胺酚氧位甲基移位酶(COMT)两种途径。

(2)贮存、释放和重吸收:合成后的NE贮存于囊泡之中。由于囊泡中NE的浓度大大高于胞浆,因此在贮存时,NE进入囊泡是由低浓度向高浓度转运,是一种耗能的主动转运。有些药物如利血平,可以阻断这种转运,从而使胞浆中的NE不易进入囊泡而受到酶的降解。在利血平作用一段时间后,整个神经末梢中NE含量降低,功能降低。因此,利血平具有耗竭NE的作用。由于利血平能耗竭末梢中的NE,早年它常被用于临床治疗高血压病。NE的释放是以胞吐的形式释放的。释放后的NE,在突触间隙中主要以重吸收方式终止其作用。

(3)受体:能与NE相结合的受体属于肾上腺素受体。肾上腺素受体又可分为α及β两类。NE对这两类受体都有亲和性,都能与之相结合,但对α受体的亲和力更高。α受体主要存在于外周血管,特别是与动脉血压调节有关的阻力血管。它的作用是使血管平滑肌收缩,外周阻力增加,动脉血压升高。由于NE对小血管有很强的收缩能力,如果作皮下注射可以使局部小血管强烈收缩造成组织缺血而坏死,因此临床上皮下注射NE是禁止的

(二)中枢神经递质

20世纪70年代中期,J.Hughes等证明,脑内存在一种能与阿片受体相结合的内源性肽类物质--脑啡肽。从此神经肽的研究有了长足的进展,发现了几十种神经肽。神经递质分类中,每种神经递质都能在中枢内找到,都属于中枢神经递质。因此,与外周神经递质相比,中枢神经递质的种类要多得多。

1.兴奋性氨基酸(EAA)

EAA包括Glu (谷氨酸) 及天门冬氨酸(Aspartic acid)两种。这里仅就Glu的某些特性作一简要的介绍。Glu是哺乳类动物脑内含量最高的氨基酸。1954年Hayashi首先报道Glu对大脑皮层具有兴奋作用。但当时并未证明Glu是一种神经递质。60年代不少研究证明Glu对中枢神经系统中几乎所有神经元都有兴奋作用。但Glu是否为一种神经递质仍有争论。这是由于Glu本身参与细胞的代谢,因此首先要区别究竟这些作用是代谢作用还是递质作用。进入80年代,由于发现了很多选择性很高的Glu 激动剂和拮抗剂,对它的神经递质作用才逐渐得到公认。由于它与学习、记忆、脑损伤以及一些临床疾病如舞蹈病、癫痫等有密切关系而受到广泛注意。 进入90年代,它的各类受体基因都已全部克隆成功,从而大大推进了这方面的研究。

(1)代谢:Glu不能透过血脑屏障进入脑,因此脑内的Glu都是在脑内自行合成的。合成Glu的途径很多。目前认为作为神经递质的Glu主要来自谷氨酰胺,经过酶脱去氨基而形成。Glu在细胞内也可以在酶的作用下,加氨基形成谷氨酰胺,参加代谢。

(2)贮存、释放及重吸收:Glu在神经细胞内主要贮存在囊泡之中。囊泡中Glu的含量可以达到100μmol/L,比胞浆中的Glu高10倍。它的释放是以胞吐方式进行的,是一种Ca2+依赖释放。Glu的重吸收有十分重要的生理和病理学意义。过高的Glu对细胞可以产生毒性作用而损伤细胞。神经元和胶质细胞膜上存在效率很高的重吸收机制,将细胞外的Glu重吸收进入神经元和胶质细胞。这种重吸收可以很快降低胞外Glu的浓度。进入神经元内的Glu可以再贮存于囊泡之中得到再利用。小儿脑的血脑屏障发育不健全,外周的Glu可以进入脑,而脑内的重吸收机制又不发达,因此食用味精谷氨酸单钠(MSG)后有可能对脑内神经元产生毒性作用。成年人的血脑屏障很健全,脑内重吸收的机制又很发达,因此味精不致引起不良反应。

谷氨酸受体亚型
谷氨酸受体亚型

(3)受体:Glu受体可以分成很多亚型(图)。随着人们对受体研究的深入,受体分型也在不断变化。目前认为Glu受体可以分成四类: NMDA(N-met-D-asparate,N-甲基-D-天门冬氨酸)型、非NMDA型、L-AP4(L-2-aminophosphonobutyric acid,L-2-氨基磷酸基丁酸)型及 亲代谢型受体。各类亚型还可以进一步分成不同的亚型。过去还有一种QA(quisqualic acid,使君子氨酸)型受体,后来将这类受体重新命名为AMPA受体,因此近期的文献中已不再提QA受体。

NMDA及非NMDA受体的基因都已克隆成功。从分子结构上看,这类受体的结构十分复杂。是 NMDA受体的图解。Glu与NMDA受体 结合后可以打开离子通道,Na+及Ca2+由膜外进入膜内。在受体外面以及通道内部还有一些能与Zn2+,甘氨酸(Gly), Mg2+和某些药物(PCP、MK801)相结合的位点。这些物质与NMDA受体结合后可以改变受体的功能,从而调节通道的开和关。NMDA受体是一个非常复杂的受体,并不要求同学掌握它的各种调节方式,而是以此说明一个受体的功能可以受到很多活性物质的调节。

(4)作用:Glu广泛存在于中枢神经系统,几乎对所有神经元有兴奋作用。它对神经元的兴奋作用不能被河豚鱼毒素所阻断,因此不像是对快速钠通道的开闭起调节作用。由于它具有广泛的兴奋作用,而且分布广泛,因此有人认为它是神经系统中最基本的一类传递信息的神经递质。

脑内有一种长时程加强作用(long term potentiation,LTP)。例如当中枢神经系统中某一部位受到一定形式的电刺激后,可以加强另一部位神经元对刺激的反应性。当电刺激停止后很长时间(几分钟至几天)这种加强作用仍然存在。有人认为LTP是脑内学习和记忆的神经机制之一。后来的研究证明,这种作用可以由NMDA受体介导。因此当NMDA 受体 在1991年年底克隆成功时,有人称之为“克隆成功了一个学习和记忆的基因”。

Glu受体还与神经元的发育和生长有关。也与一些神经和精神性疾病,如大舞蹈病、癫痫、老年性痴呆等有密切关系。近来发现Glu受体与神经元缺氧损伤有关。当用药物阻断NMDA受体后,可延缓脑内神经元。由于缺氧造成的坏死。因此受到大家的高度重视,试图寻找一种副作用小的NMDA拮抗剂应用于临床。

2.抑制性氨基酸(IAA)

IAA包括γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸(Gly)。GABA广泛存在于脑内。有人估计脑内有超过30%的突触是以GABA作为神经递质传递信息的。有些神经元虽然不直接受控于GABA,但它们的细胞膜上存在GABA受体。因此GABA几乎对所有神经元都有抑制作用。

(1)代谢、贮存、释放及重吸收:GABA不能透过血脑屏障,因此脑内GABA只能在中枢神经系统中自行合成。合成GABA的酶主要是谷氨酸脱羧酶(GAD)。它能脱掉Glu中的羧基形成GABA。具有兴奋作用的Glu与具有抑制作用的GABA,从分子结构看,差别只是一个羧基。   GABA的降解主要由谷氨酸转氨酶(GABA-T)脱掉GABA中的氨基而失活。 GABA合成后主要贮存在囊泡之中,以囊泡的胞吐形式释放。其重吸收是突触间隙中终止GABA作用的主要途径。

(2)受体:GABA 受体可分成两个亚型:GABAA及GABAB。GABAA在脑内的分布较广,而GABAB只在某些脑区如小脑中的分子层有较多的分布。GABAA受体已经克隆成功。它可以分成α、β、γ及δ等不同的亚单位,总共至少有13种。说明在体内可以由不同的亚单位组成很多功能不尽相同的GABAA受体。GABAA受体与GABA相结合后,可以直接打开Cl-通道。Cl-由膜外进入膜内,使膜内的电位进一步降低而产生超极化,降低兴奋性。产生抑制作用。近年来已成功克隆出第三类GABA受体—— GABAC受体,对它可能的功能正在作进一步的研究。

(3)作用:GABA对神经元具有普遍的抑制作用。因此,GABAA的激动剂,例如异鹅羔胺(muscimol),可以作为一种对神经系统具有普遍抑制作用的工具药。凡脑内注射异鹅羔胺后所引起的作用都可以认为是由于神经元受抑制引起的。这从一个侧面说明GABA的普遍抑制作用。 由于GABA的普遍抑制作用, 因此脑内GABA作用加强(如注射GABA激动剂,或GABA降解酶抑制剂)可以使动物活动减少,运动迟缓,提高动物产生痉挛的阈值(不易产生痉挛)。

临床上一些抗癫痫药,都有不同程度的提高脑内GABA功能的作用。药理学家也正在致力于寻找副作用小、能提高脑内GABA功能的抗癫痫新药。脑内GABAA受体还与某些精神活动有关, 例如它可能具有抗焦虑的作用。一种具有抗焦虑的药物--安定,它的抗焦虑作用机制,目前认为是通过加强GABAA受体的功能而实现的。脑内GABA对垂体分泌的激素有调节作用。如脑室注射GABA可抑制CRH(促肾上腺皮质激素释放激素)的释放,从而抑制垂体ACTH的分泌。

前面讨论的Glu和GABA对神经系统分别产生兴奋性和抑制性作用。 而且它们的作用范围都非常广泛。因此有人提出这两类神经递质是神经系统中基本的神经递质, 一个产生兴奋性作用,一个产生抑制性作用。 其他的神经递质,实际上是在它们的基础之上起调节作用。加强Glu的作用产生兴奋,加强GABA的作用产生抑制。抑制Glu的作用产生抑制,而抑制GABA的作用则产生兴奋。这一观点虽然目前还没有被广泛接受,但从一个侧面说明Glu及GABA在神经系统中的重要性。

3.阿片肽

吗啡作为鸦片(opium)中的一种生物活性物质, 具有很强的镇痛作用,而且有极强的成瘾性,是人们所熟知的。从人们对阿片研究的整个历史上看,200年前从阿片中成功地提取出它的有效成分----吗啡开始,经历了几个重要的阶段,包括阿片受体的发现、内源性阿片物质的发现以及阿片受体基因的克隆成功。使人们对阿片的认识一步步深入。这一研究开始于对阿片的药理学的研究,随着研究的深入,实际上它不仅对药理学,而且对生理学、神经科学甚至免疫学等都有很大的推动作用。这一研究过程并没有完结,还有很多问题尚待解决。

(1)阿片肽的种类及其前体:阿片肽可以分为三大类,每类都有一个由230~250个氨基酸组成的前体物质,这些前体物质在酶的作用下被切割成小的片段,表现出它们的生物活性。

1)内啡肽及前阿黑皮素(POMC):内啡肽包括很多种不同的物质,其中β-内啡肽可作为这一类的代表。β-内啡肽由31个氨基酸组成,它在脑内的分布比较集中。下丘脑弓状核是β-内啡肽神经元集中的部位。它有比较长的投射纤维,分布到脑干的中央周围灰质。损伤弓状核后,脑内的β-内啡肽的含量大大降低。β-内啡肽与阿片受体相结合后,具有明显的镇痛作用。POMC是内啡肽的前体,由265个氨基酸组成。从其结构上看,它的C末梢含有一个31个氨基酸的β-内啡肽。POMC不仅可以在酶切后形成β-内啡肽,它还可以形成ACTH及黑色素刺激素。这些激素与阿片受体没有亲和性。说明POMC不仅是β-内啡肽的前体也是ACTH及黑色素刺激素的前体。POMC不仅存在于脑内,在外周,垂体、肾上腺等组织中也有发现。

2)脑啡肽及前脑啡肽原:脑啡肽这一类肽也有很多种,其中甲硫脑啡肽和亮脑啡肽可作为代表。它们由5个氨基酸组成。前者是Y-G-G-F-M(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甲硫氨酸)后者是Y-G-G-F-L(亮氨酸)。两者的差别只是最后一个氨基酸。脑啡肽在脑内分布相当弥散。

前脑啡肽原由263个氨基酸组成。在它的结构中含有甲硫脑啡肽和亮脑啡肽等的结构,是脑啡肽的前体。前脑啡肽原在脑内分布广泛而且含量也较高。在外周,它也存在于肾上腺和睾丸中。1986年证明淋巴细胞的T细胞中也有前脑啡肽原,而且可以被刀豆蛋白(ConA)刺激生成脑啡肽。说明这一类阿片肽的功能不仅限于脑内,它还可能和机体的免疫功能有关。

3)强啡肽和前强啡肽原:这一类肽的种类也很多,其中强啡肽A及强啡肽B可作为代表。前者由17个氨基酸组成,后者由13个氨基酸组成。它们的前5个氨基酸都是亮脑啡肽。之所以称之为强啡肽,是因为在以豚鼠回肠做生物学功能测定时,发现它的作用比亮脑啡肽要大700倍,因此,以希腊语中dynonis(强有力)为其字头而形成。

前强啡肽原由256个氨基酸组成。其结构中有强啡肽A及B。它在脑内的分布也很分散,很多部位与脑啡肽相重叠。

(2)阿片受体:阿片受体与其他受体一样,也可以分成不同的受体亚型,目前一般公认的有三种类型,分别为μ、δ及κ。这三种类型的受体都有其选择性很强的配体,如DAMGO、DPDPE及U-50488H,分别为上述三种受体各自的、具有很高选择性的 激动剂。吗啡对μ和δ有很高的亲和力。体内的β-内啡肽、脑啡肽 和强啡肽分别对μ、δ及κ受体的选择性较强。后来发现还有一种受体,被命名为ε,β-内啡肽与它有特别强的亲和力。因此将ε也算作阿片受体的一个亚型。这样就可将阿片受体分成四类。但μ、δ及κ仍是目前公认的最重要的三类受体。

(3)阿片肽的作用:脑内阿片肽涉及机体的很多功能,如镇痛、心血管、呼吸、体温、情感、免疫等功能。但奇怪的是若以阿片受体拮抗剂纳洛酮给动物注射,将体内的阿片受体阻断后,并未见到明显的功能异常, 甚至痛阈都没有明显的变化。似乎阿片受体不具有明显的功能。

后来的研究表明,在应激条件下血压降低后注射纳洛酮则具有对抗血压降低的作用。因此有人提出,阿片肽可能主要是在应激条件下,通过对痛-镇痛、心血管系统及免疫系统这三种作用,在机体的稳态中发挥调节作用。而在正常安静条件下,其作用可能并不明显。这从一个侧面反映出一个问题,即体内有多达百余种的神经递质,为什么机体需要如此众多的神经递质?它们究竟各有哪些特殊的功能?从上述阿片肽的作用上看,机体处于不同生理条件下,可能有不同神经递质的参与。因此,从动态中,即在机体的功能条件发生变化时,研究神经递质的作用,可能会有某些新的发现。

近年来有人提出脑内也存在有吗啡本身,而不是吗啡样的物质。因为从化学分析上发现脑内有吗啡的存在。这里最为重要的是证明这种吗啡是内源性的还是由食物或其他途径进入脑内的。其中关键的问题是,是否脑内有一系列合成吗啡的酶系统。近来发现吗啡可由体内一系列酶促反应,从酪氨酸合成。如果这一酶系统最终被证明的确是合成体内吗啡的酶系统,吗啡就可能是内源性阿片物质中的一个新成员。这从一个侧面说明我们对阿片类物质的认识还在不断深入。


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