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神经递质的受体

(一)神经递质与受体相结合的特性

神经递质的受体一般位于突触后膜上。神经递质与受体的结合是有选择性的,即受体只能与一定的神经递质相结合。ACh受体只能与ACh相结合,而不能与去甲肾上腺素或肾上腺素相结合。这是它的选择性特性。但这种选择性又是相对的,即有些化合物与该递质在化学性质与结构上非常相似,也可以与该受体相结合。例如carbachol(氯化氨甲酰胆碱)的结构与ACh很相似,也可以与ACh受体相结合。 因此,受体与神经递质相结合的选择性不是绝对的。受体与神经递质相结合形成受体和神经递质复合物后,再通过受体后作用产生一定的生理效应。受体与神经递质结合形成的复合物也可以再分离形成受体和神经递质。 这一过程是一个可逆的反应过程,或处于平衡状态。

上式中A表示神经递质;R表示受体;AR表示受体与神经递质形成的复合物。从更广泛的意义上看,神经递质实际上可以看成是能与受体相结合的一种配位体。这种可逆性或平衡关系对认识受体与配位体相结合的特性有非常重要的意义。正是由于配位体与受体相结合后形成的复合物又可以再分离,因此当神经末梢停止发放冲动时,游离存在的神经递质被神经末梢重吸收,或被酶降解,浓度降低,上述反应的方向由右向左,有更多结合形式的神经递质解离出来,而使生理作用终止。试想,如果结合形式的神经递质不能再分开,一个冲动后所释放的神经递质的作用则无法终止,这样将无法保证神经调节的灵活性。这里谈到了神经递质与受体相结合的三种十分重要的特性,即受体与神经递质相结合的选择性、选择的相对性以及反应的可逆性(平衡关系)

由于受体与神经递质相结合的相对选择性,一些与神经递质相类似的物质也可以与受体相结合。但结合后不一定能产生相应的生理效应。如果结合后能产生相应生理效应的物质称为激动剂,而不能产生生理效应的称为拮抗剂(antagonist)。上述carbachol是ACh受体的激动剂,因为它可以模拟ACh产生的相应生理作用。阿托品也可以与ACh受体相结合,但不能产生相应的生理效应,它占领受体而不起作用,从而阻止ACh与受体结合,是Ach受体的拮抗剂。激动剂及拮抗剂在以后药理学的学习中还要详细介绍,但这些概念已经不单纯是药理学概念。 目前已发现体内也存在内源性拮抗剂。例如近年来发现脑内白细胞介素1(IL-1)受体不仅可以与IL-1结合,而且还可以与一种内源性蛋白相结合,结合后不产生相应的生理效应,而成为一种IL-1的内源性拮抗剂。随着科学研究的不断进展有可能发现更多的内源性拮抗剂。内源性拮抗剂的发现,从一个侧面说明神经系统的调节的复杂性。神经系统不仅可以通过突触中的神经递质将信息由一个神经元传递到另一个神经元中,而且可以通过内源性拮抗剂的作用,“占领”受体使其不能和相应的神经递质相结合而阻止信息的传递。也正是由于这种一正一反的作用,使神经系统中信息的传递多样化,实现机体的精细调节。对于这种精细调节的机制,目前还了解很少。

竞争性一词也是我们在阅读文献中常常见到的。所有能与某一受体相结合的物质,如果将它们放在同一个反应体系中,它们之间对该受体的结合则产生竞争性。 例如如果发现某化合物(B)能阻断某种神经递质(A)的作用, 而且证明它与这一神经递质有竞争性,可以认为它的阻断作用是通过与受体结合而产生的。这可以从以下的反应式中看到这种关系。

  

“竞争性”即说明它能与同一受体相结合,从而排斥其他能与这一受体结合的物质。B的浓度越高,与受体R结合(BR)的量越大;因此,A与R的结合(AR)则越小,A的作用则减小,或受到抑制。拮抗剂之所以能阻断受体的作用,就是因为拮抗剂能与相应的神经递质(或激动剂)竞争性地结合同一受体,从而降低了神经递质与受体的结合,达到抑制神经递质作用的目的。

因此,从与受体的关系看,神经递质(或激动剂)与拮抗剂的共同点是它们都与受体有亲和性,不同点是前者有受体后效应,而后者没有。实际上,并不是所有能阻断或抑制某种神经递质的物质都是通过受体起作用的。例如有些药物可以抑制神经递质的合成,从而降低神经递质的含量。有些物质可以破坏受体使其数量降低。有些药物可以抑制受体后作用。这些物质都能阻断或降低信息在突触中的传递,但都不具“竞争性”,因此,从严格意义上看,它们都不是拮抗剂。

(二)受体的亚型

同一神经递质的受体,在不同的部位, 往往具有不同的功能和结构,而成为不同的亚型。例如ACh受体,在消化道平滑肌上和在骨骼肌上, 虽然都能与ACh相结合,但它们的结构和功能并不相同。 前者称为ACh的M型受体,后者称为N型受体。 消化道平滑肌上的M型受体,当与ACh结合后可使消化道平滑肌收缩;而骨骼肌上的N型受体与ACh结合后可使骨骼肌收缩。 任何神经递质的受体都可以分成不同的亚型。

由于一种神经递质受体的不同亚型都能与这一种神经递质相结合,因此在研究中,不能用神经递质本身将受体分成不同的亚型,必须借助于相应的工具药。此外,不同受体亚型都各有不同的受体拮抗剂。例如ACh N型拮抗剂是箭毒(curare),而M型拮抗剂是阿托品。α肾上腺素受体的拮抗剂是酚妥拉明(regitine),而β肾上腺素受体的拮抗剂是心得安(propranolol)。正是因为有了各种亚型的拮抗剂,我们才对不同亚型受体的功能和分布有了更深入的了解。因此神经药理学的研究大大推动了神经生理学的研究。神经递质受体本质上是蛋白质。近年来受体基因的克隆已经成为一个研究热点。目前很多神经递质受体的基因都已克隆成功。组成受体的氨基酸序列已经完全掌握。借助于基因的克隆技术,还发现了更多新的受体亚型或亚单位。为进一步从分子结构上研究不同亚型的功能开辟了一个新的领域。

(三)突触后作用

神经递质或激动剂与受体结合后可改变细胞的功能,产生相应的生理效应。究竟神经递质与受体结合后通过什么途径调节或改变细胞功能,在内分泌一章中将对受体后作用作详细的讨论。关于神经递质受体后作用,有人将其分成两类。一类是通过G蛋白的受体,包括ACh受体中的M受体,去甲肾上腺素中的α1、α2、β1、β2受体,多巴胺受体中的1及2型受体,5-HT受体中的某些亚型,GABA受体中的B类受体,P物质受体等等。另一类是不通过G蛋白的受体。这些受体本身构成离子通道,通过受体蛋白质构型的变化即可打开或关闭通道,它们包括胆碱能N受体、GABAA受体、Glu受体中的某些受体亚型等等。

(四)受体的纯化和基因克隆

前已述及,神经递质受体都是蛋白质。如果能将受体蛋白纯化,得到它的纯品,即能从它的氨基酸序列上详细研究受体的特性。1972年,人们以亲和层析的化学方法首次获得了ACh N受体的纯品。以化学方法之所以能获得成功, 是得益于以下两个特定条件。

一是这种ACh受体在电鱼的电器官上的含量十分丰富,有充足的受体来源作化学纯化。因为化学纯化的每一步骤的回收率都不是100%。有时只有20%~30%或更低。因此如果来源受限,化学纯化则很难进行。因此,ACh N受体的化学纯化首先得益于电鱼的电器官上的ACh N受体。此外,一种能与ACh N受体相结合的配位体(α-银环蛇毒素),其与受体结合的选择性极强,能够特异性地与ACh N受体相结合,而且与受体结合后很难分离。因此可以利用它作为亲和层析的材料,将ACh受体分离出来,得到纯品。这也是化学纯化中十分重要的一个条件。例如在ACh N受体纯化中,如果亲和层析的填料特异性不强,往往将ACh其他类型的受体,甚至将ACh酯酶也一并分离出来,最后的产物中这些不纯物质很难去除,达不到分离纯化的目的。上述两个条件是化学纯化所必需的。ACh N受体的化学纯化恰恰具备了上述两个条件,因此获得成功。

ACh N型受体纯化成功是人类第一次成功获得一种神经递质受体的纯品,也是用化学手段第一次纯化成功的实例。

第二年(1973)Lindstrom以0.32~0.43mg的这种纯化产品给家兔作免疫注射,两周后发现家兔产生了骨骼肌麻痹,动物躺着不能活动。这种症状与人类重症肌无力病几乎完全一样。他们进一步的测定证明,家兔体内产生了抗ACh N受体的抗体。这一发现从动物模型上解决了长期以来的一种争论,即重症肌无力病究竟是由于合成ACh的酶减少,从而导致突触中ACh减少,使骨骼肌运动障碍;还是由于ACh N受体的减少。从上述实验结果看,后者是正确的。后来的研究利用ACh N受体的纯品检测病人血清,也证明病人血清中有高浓度的抗ACh N受体的抗体。上述动物模型的建立和人血清中抗体的检测完全解决了重症肌无力病的病理作用部位问题。这也是通过基础研究解决临床疾病中的某些问题或给临床提供某些思路的一个实例。

用化学方法纯化受体而获得成功,是一个特殊的例子。其他的受体很难找到上述分离纯化的条件。因此,早期纯化受体的研究工作进展缓慢。20世纪80年代分子生物学的技术突飞猛进,利用分子生物学方法克隆受体蛋白的基因,成为一种十分有效的方法。基因克隆是以分子生物学方法获得生成某种蛋白质基因DNA序列片段的方法。目前很多神经递质的受体基因都已克隆成功,即获得了生成某种受体基因的DNA序列。由于知道了产生受体蛋白的DNA序列,因此组成受体蛋白的氨基酸序列也能完全掌握,而且可以在体外作翻译获得高纯度的受体蛋白。这方面的研究开辟了从分子结构上研究神经递质受体特性的新研究领域。例如可以根据受体蛋白中氨基酸的亲水和疏水性, 判断哪些氨基酸序列穿过细胞膜,哪些不穿过细胞膜。通过进一步的研究还可以明确受体中哪些部位能与递质结合,哪些部位与受体的后作用有关。人们还可以定向地使受体基因在某一部位产生突变,改变其DNA序列,再通过体外的翻译生成相应的受体,此时的受体蛋白,其氨基酸序列中的一个或几个氨基酸已经发生变化,再研究这种变化后的受体功能。因此能从分子结构上研究结构与功能的关系,是目前受体研究中的一个热点。

前已述及,利用分子克隆技术,对已克隆成功的受体基因进行亚克隆,从而获得了各种不同亚型的基因。例如在GABAA受体基因克隆成功后,发现了至少13种亚单位。因此可以开展对各个亚单位的研究。GABAA受体的2~3个亚单位可以组成一个有活性的功能单位。试想,仅就GABAA受体而言,脑内可能存在多少种具有不完全相同的GABAA受体亚型,为什么机体需要这么多不同亚型的受体?它们各有什么不同的作用? 仍然是一个有待解决的问题。


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